医用臭氧自体血回输疗法治疗带状疱疹后神经痛40例临床报道
张绍波1 杨小龙2黄恒2 梅敦成2△ 王云霞2
（1浙江省医院疼痛科，台州；2医院疼痛科，武汉）
带状疱疹后神经痛（postherpeticneuralgia，PHN），是一种非常顽固的神经病理性疼痛，表现为带状疱疹患者皮疹痊愈后4～6周仍留有的持续性隐痛伴阵发性剧痛。该病好发于老年人60岁以上带状疱疹患者PHN发生率高达50%～75%[1]。其疼痛顽固而剧烈，常规的镇痛药如非甾体抗炎药甚至阿片类强效麻醉性镇痛药对它均无明显的疗效，且药物治疗存在疗程长、不良反应大、经济负担重等问题，导致患者长期遭受躯体和心理上的双重折磨，社交能力普遍降低或丧失，生活质量低下，情绪低落，对生活失去信心，甚至出现自杀倾向。因此，寻找能更彻底消除该神经病理性疼痛的新方法也成为目前的研究热点。近年来应用于临床的医用臭氧自体血回输疗法为我们提供了一种新的治疗思路。该方法是将患者血液抽出体外，并和适量医用臭氧混合后再输回患者体内，通过激活机体红细胞代谢，激活免疫系统，激活抗氧化酶系统，起到对疾病的治疗作用。我们已率先将医用臭氧自体血回输疗法用于PHN的治疗，并且取得了较好的疗效，现报道如下。
方法
1.一般资料
选择医院疼痛科和浙江省医院疼痛科年1月至年10月间收治的带状疱疹后神经痛患者80例。其中：①根据受侵犯神经部位肋间神经52例、颈臂丛神经8例、三叉神经11例、腰骶部神经9例；②根据PHN临床亚型，刺激性伤害感受器（irritable，nociceptor）（激惹触痛）型神经病理性疼痛65例、传入神经阻滞（deafferentation）（痹痛）型神经病，理性疼痛9例、中枢整合痛（Centralreorganization）型神经病理性疼痛6例[2]，随机分为两组。常规治疗组（对照组）40例，男21例，女19例，年龄40～85岁，平均68.5岁，病程3个月～3年，平均5.6月。医用臭氧自体血回输疗法组（臭氧组）40例，男18例，女22例，年龄42～82岁，平均62.6岁，病程2个月～2年，平均5.8月。两组在性别、年龄、病程、发病部位、皮损范围及疼痛程度上比较差异，均无显著性。两组患者原发皮疹均已消退，均遗留，色素沉着或瘢痕，触痛明显，均感持续性隐痛，伴阵发性针刺或刀割样锐痛且反复频繁发作。所有病例均排除肿瘤、结核、炎症等疾患,无治疗禁忌证。
2.治疗方法
（1）常规治疗组（对照组）加巴喷丁胶囊口服：第1天：每次mg，每天1次，睡前服；第2天：每天mg，每天2次；第3天：每天mg，每天3次，如无缓解，则在每天3次基础上增加药量，直到疼痛明显缓解或出现不良反应（恶，心呕吐、头痛眩晕、嗜睡等），最高量mg/d，以疼痛缓解量为维持量[3]。吲哚美锌片口服：每次25mg，每天3次。盐酸阿米替林片口服：每次25mg，每天1次，睡前服。恩再适注射液6ml（7.2，Analgecine单位）加入0.9%生理盐水ml静脉输注，每天1次。疗程4周。
（2）医用臭氧自体血回输疗法组（臭氧组），除接受上述常规治疗外，还予以医用臭氧自体血回输疗法，每周2次，连续8次，臭氧浓度从30μg/ml，开始，第2次为35μg/ml，第3次为40μg/ml，以后不再增加，每次注入臭氧～ml。
3.观察指标
（1）观察项目分别在治疗前、治疗后1个月、2个月、3个月、6个月对治疗效果进行评价。
（2）疼痛评分：采用视觉模拟评分法（visual，analoguescale,VAS），用一条10cm长的直线，两端标以0和10。0表示无痛，10表示最痛，让患者标出其目前疼痛的位置，从起点至标记处的距离长，度即为疼痛强度评分值，用以表示疼痛的程度。，
（3）局部体征评定：优：皮肤损伤区域不明显，甚至消失，色素沉着消退，瘢痕修复，皮肤温度恢复正常，痛觉过敏（触痛）消失。良：皮损范围较，治疗前明显缩小，大部分色素沉着消退、大部分瘢痕修复，皮肤温度基本恢复正常、痛觉过敏（触痛），明显减轻。差：皮损范围较治疗前稍有缩小，少部分色素沉着消退、少量瘢痕修复，皮肤温度无明显，恢复、痛觉过敏（触痛）均较明显。无效：上述临床体征较治疗前无任何改善。
（4）生活质量评估：采用简明疼痛评估量表（briefpaininventory，BPI）对患者的生活质量受到的影响程度进行评估。以0～10分表示，0分为无影响，10分为最严重的影响。
4.统计学处理
采用SPSS13.0进行统计学分析。计量资料以，均数±标准差（x±SD）表示，组间比较采用方差，分析组内比较用t检验；计数资料以百分率表示，采用2检验。以P﹤0.05为差异有统计学意义。
结果
1.两组患者治疗前的一般资料（包括皮损部位、临床分型、局部体征评定、生活质量评估等）差异，无统计学意义。
2.治疗过程中对照组有12例，臭氧组有9例，患者出现恶心呕吐、胃部不适、头痛眩晕、嗜睡等，药物不良反应，经过对症治疗，副作用均明显改善，且两组不良反应出现的百分比差异无统计学意义。
3.两组患者VAS治疗后与治疗前相比较，差异均有统计学意义（P0.05）；在治疗后第1个月、第2，个月、第3个月以及第6月同一时点，臭氧组与对照组相比较，差异有统计学意义（P0.05，见表1）。
4.两组患者6月后局部体征评定，优例数比较的差异有统计学意义（P0.01）；总有效（优+良，的例数）比较差异无统计学意义（见表2）。
5.两组患者生活质量评估（BPI）在治疗后第2月、第6月与治疗前相比，睡眠、饮食、情绪和日常生活方面均有显著改善（P0.05），其中臭氧组改善更明显，与对照组比较有统计学差异（P0.05，见表3）。
讨论
带状疱疹后疼痛是嗜神经带状疱疹病毒感染的后遗症，是一种神经病理性疼痛，目前研究表明其，发生与以下三个方面机制有关：①周围神经病变。主要表现为周围神经干炎症以及神经损伤后传导异常，初级传入感受器的解剖形态完整，但处于异常极度活跃的状态，在产生疼痛和维持异常性疼痛中起着重要作用；可用“刺激性伤害感受器”来描述这种功能异常；②中枢神经异常（中枢敏化）。异常性疼痛和广泛性C纤维变性同时存在,此种异常性疼痛系皮肤内完整的、低阈值Aβ纤维的“芽突”进入到脊髓后角的表层，直接与二级疼痛传递神经元连接所致，即这些病人的动态机械性异常疼痛系因异常的中枢连接所致，另外，在明显感觉缺失，但无异常性疼痛的区域，表现有持续的疼痛，即感觉缺失性疼痛，可用“传入神经阻滞”来描述这种功能异常，这些病人系传入阻滞引发了中枢神经系统中疼痛传递神经元活性状态的改变，同时也与丘脑对疼痛调节环路的功能改变有关[4]；③与精神因素相关[5]。
目前临床上对该病倾向于采取综合治疗措施，以弥补单一治疗方法的不足。本研究就是利用医用臭氧自体血回输疗法联合常规药物（抑制神经兴奋药、神经营养药、非甾体消炎镇痛药和三环类抗抑郁药等）来治疗该病。仔细分析研究结果，我们发现：虽然两组患者VAS治疗后均有明显降低，但在治疗后第1月、第2月、第3月及第6月同一时点，臭氧组与对照组相比较，VAS降低更为显著且持久，差异有统计学意义（P0.05）。对于皮损区皮肤色素，沉着消退、瘢痕修复、皮肤温度恢复、痛觉过敏（触，痛）消失等局部体征的评定方面，虽然在总有效率（优+良的例数）上两组无统计学差异，但臭氧组优的例数为24例，明显高于对照组5例，有统计学差异（P0.01）。同样，治疗后2月和6月，在睡眠、饮食、情绪和日常生活方面，虽然两组患者均因疼，痛被有效控制而显著改善，但其中臭氧组改善更加明显，与对照组比较有统计学差异（P0.05）。该研究结果清楚表明我们所采用的综合治疗措施较单一，的药物治疗方法疗效更加确切、患者更为满意。
虽然目前采用综合措施治疗PHN方法很多，但采用本研究方法的相关临床报道不多。医用臭氧自体血回输疗法虽经近40年的基础和临床研究且已成为一种比较成熟的临床治疗方法，但其主要用来治疗病毒性肝炎、高脂血症、脑卒中、风湿性疾病、失眠症和癌症。因此，我们将医用臭氧自体血回输疗法用来治疗带状疱疹及PHN，并取得了明显的临床疗效。分析原因可能与以下机制相关：①抑制致病因素：医用臭氧具有很强的杀菌效应，特定浓度医用臭氧可抑制疱疹病毒的生长和复制，并促进其被白细胞吞噬[6]；②缓解周围神经病变：医用臭氧可提高机体红细胞携，氧及通过毛细血管的能力，增加红细胞流变性，从而增加机体组织的氧供,进而改善受损神经、皮肤组织的微循环并促进局部组织的修复[7]，从而减轻神经损伤后传导异常；③改善中枢神经异常：医用臭氧与血液混合后可以产生过氧化氢（H2O2），H2O2作为一个重要信使能激活人体免疫系统，引发一系列化学反应，诱导机体产生白细胞介素、干扰素等细胞因子，达到激活和调节人体免疫系统的作用[8]，进而恢复丘脑对疼痛环路的正常调节功能；④调节人体精神状态：医用臭氧自体血回输疗法可以使人产生欣快感，解除患者的疲劳和抑郁状态，使患者体力增加、精神状态稳定及记忆力增强[9]。
目前PHN的治疗目的在于消除疼痛症状、促进神经及皮损修复，从而提高患者生活质量。本研究结果证实：医用臭氧自体血回输疗法辅助常规药，物治疗PHN临床疗效满意，且操作简便、见效快、无明显副作用、成本可接受，从长远来看也可减少，治疗药物的用量，从而减少药物毒副作用和不良反应的发生，减轻患者的经济负担，确实是一种治带状疱疹后遗神经痛的好方法，也可以作为其他治疗方法无效时的备选方法。
参考文献
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张绍波,杨小龙,黄恒,梅敦成,王云霞.医用臭氧自体血回输疗法治疗带状疱疹后神经痛40例临床报道[J].中国疼痛医学杂志,,22(09):-.
臭氧介入综合治疗顽固性疱疹后神经痛5年随访研究
王家双?魏星包佳巾杜雯琼汤达承吴秋韵张雪丰黄穗翔
（暨南医院疼痛科中华医学会医院，广州）
摘要
目的：
本文报道使用以臭氧介入为主的规范化诊疗综合方案用于顽固性、激惹型疱疹后神经痛患者的5年随访结果。
方法：
统计资料完整的顽固性躯干部疱疹后神经痛30例住院患者，病史4个月～4年，患者最多住院达10次。入院后接受以臭氧介入为主的规范化诊疗方案，即口服药物+病人自控硬膜外镇痛+臭氧介入治疗，采用自身对照方法考察治疗前、后抑郁量表、疼痛程度、红外线热图、患区遗留症状和睡眠质量等指标。随访评估五年。使用Poisson列联系数法进行统计资料处理。
结果：
年龄60～85岁（平均70.3±5.9岁）。患区剧烈疼痛住院72小时内即得到有效控制，治疗前平均视觉模拟评分（visualanaloguescale，VAS）评分为6.7±1.8分，抑郁评分（hamiltondepressionscore，HAMD）评分为22.6±4.2分，局部温度为36.4±2.6℃。治疗后平均VAS评分为3.1±0.8分，HAMD评分为13.5±3.1分，局部温度差为3.6±0.6℃。本组患者未出现与治疗方案相关的并发症。
结论：
CT监护下以臭氧介入为主的规范化治疗可快速控制剧烈疼痛，使原发和继发损伤区消失或明显缩小，局部温度趋于正常，在长达5年左右随访期间效果比较稳定，疼痛程度及VAS评分未出现明显波动，患者情绪好转，绝大部分患者生活质量明显改善。
关键词躯干部疱疹后神经痛；激惹型；臭氧介入治疗；红外热图；5年随访
躯干部（胸、腰部区域）疱疹后神经痛（somaticpost-herpeticneuralgia,SPHN）是临床上PHN发病比例最高的部位。大部分SPHN患者经过早期、及时有效的治疗会逐渐恢复健康，部分患者对于常规的药物和治疗方法反应差，疱疹区会遗留顽固性神经痛。绝大多数患者的疼痛发作非常频繁，程度严重，明显影响患者的睡眠、日常活动和生活质量。目前国内、外专业界仍然缺乏有效、持久的治疗方案[1]。本文将首次报告一组接受以低浓度臭氧介入为主的规范化综合诊疗方案治疗后的顽固性、激惹型SPHN患者的5年随访结果。
方法
1．一般资料
本组共统计8年3月至9年5月住院的30例顽固性、激惹型SPHN患者，其中男性16例，女性14例，平均年龄70.3岁（60～85岁），病程4个月～4年。其中胸部带状疱疹后神经痛20例，腰部疱疹后遗神经痛患者10例，左侧18例，右侧12例。患者具体资料见表1。
临床病例入组标准：①符合PHN诊断标准：有急性胸、腰区带状疱疹病史及顽固性疱疹后神经痛病史≥4个月；②原疱疹区或／和周围区域有明显的皮肤激惹征和触诱发痛现象伴随剧烈的自发性闪电样或刀割样、撕裂样疼痛，呈现典型的触诱发痛，即痛觉超敏感现象（Allodynia），绝大部分患者常常因剧烈疼痛而彻夜难眠，寝食不安；③使用常规的口服药物等治疗方法不能有效缓解剧烈疼痛或无法耐受药物副作用，Visualanaloguescale（VAS）评分≥5分；年龄范围60～85岁；④无其他神经系统疾病史和明显的精神疾病，无明显的心肺功能异常，血糖和血压控制在稳定范围；⑤能配合检查和完成临床系列治疗，签署知情同意书。医院科教科和伦理委员会批准。
排除标准：①已入组但未完成治疗方案；②己入组并已完成治疗方案无法定期评估治疗后情况或完成随访的患者。
2.疼痛评估、治疗方案和处方[3]
（1）使用棉签和机械痛敏测定纤维（VonFreyfilament，VFF）测定疱疹原发、继发损伤区和损伤的脊神经节段；使用改良Hamilton抑郁量表（Hamiltondepressionscore，HAMD）评价患者的心理和情绪变化；使用VAS评分进行疼痛程度评价，使用红外热像图监测原发、继发损伤区皮温比值变化，该方法是检测交感神经功能有无异常，判断神经源性炎症有、无发生的定性和定量方法。同时检测疱疹区后遗症状变化。
（2）治疗方案[3]
口服药物：阿米替林25～50mg/晚，甲钴胺0.5mg和加巴喷丁～mg，3次／日；神经妥乐平1～2片，2次／日；病人自控硬膜外镇痛（patientcontrolledepiduralanalgesia,PCEA）处方：ml药液含0.1%罗哌卡因[批号：NAEB，瑞典产]和牛痘疫苗致炎提取物[批号：，日本脏器制药产16ml，接PCA泵（ZBB-I型，南通产），持续剂量0.5～3.0ml/h，单次追加剂量：0.5～2.0ml，根据病情连续使用1周；CT监护下实施臭氧（Ozone，O3）介入治疗。
（3）观察指标
治疗前、后疼痛程度、疱疹损伤区变化、HAMD、红外热像图、患区后遗症状和睡眠质量。每天由住院医师和专科护士上、下午各一次监护治疗后疼痛缓解程度及副作用。心、肺功能代偿期老年患者常规低流量（2L/min）氧气吸入和心电图、血氧饱和度和脉搏监测，以保障安全。
（4）操作方法及随访
PCEA治疗：穿刺定位以原发疱疹区损伤相应的脊神经节段的脊柱棘突间为穿刺部位，硬膜外穿刺操作者必须具有资质，穿刺过程中严格无菌操作，避免损伤血管和神经系统。穿刺成功后，将导管穿过5～8cm皮下隧道后出皮肤固定，同时整个PCEA治疗过程中要适当预防性使用抗生素，加强穿刺点和硬膜外导管出口的清洁，以防止发生继发感染。在实施PCEA第5天实施O3介入治疗。
O3介入治疗：O3介入治疗全程在CT监护下实施，以确保精准定位和安全操作。根据神经损伤范围选择一次可以治疗两个节段（例如T6区域疱疹痛，可以定位T5和T7两个节段椎间孔），常规消毒、铺巾，根据CT定位椎间孔穿刺针方向和深度（见图1，红线A是穿刺针进针方向和深度，绿线B是穿刺点和脊柱中心线距离；A、B交汇处是穿刺点位置），穿刺针连接延长管和注射器后操作，以防止发生误伤胸膜。进针达椎间孔中下端即可（见图2）。回抽无回流后注入O3（浓度20μg/ml，容量：每个节段6ml）[3]。CT扫描后扩散良好（神经根、交感神经节、DRG周围均可见有O3分布）即拔针，结束治疗。在实施O3介入治疗全过程中常规动态监测心电图、血氧饱和度和脉搏，心肺功能差的患者要持续低流量吸氧，以确保患者治疗中安全。
随访方式及时间：出院患者由疼痛科固定专人通过电话、医院随访组电话随访；重点随访出院后及第1、3和5年患者疼痛程度和损伤区变化、复发情况、患区后遗症状、满意度等相关指标。医院随访组的反馈平均值列为统计分析资料。
3.心理安慰或支持治疗
由疼痛护理组主要实施支持性、解释性心理治疗为主。在入院介绍病情和治疗方法的同时进行安慰、解释，同时发动住院老病友现身说法，交流自己患病和接受治疗过程以及治疗方法的效果，解除了患者对治疗的恐惧心理，同时增强了他们的信心和对于治疗过程的理解、配合。
图1CT定位椎间孔穿刺针方向和深度（红线A是穿刺针进针方向和深度，绿线B是穿刺点和脊柱中心线距离；A、B交汇处是穿刺点位置）
图2CT下正常穿刺针位置：穿刺针尖端位于胸椎间孔中下端
4.疗效判定标准
效果评定的主要指标以“优、良、差”以及30%和50%缓解或变化程度为标准[5]，其中平均VAS评价疼痛程度：1～3分为“优”，4～5分为“良”，6分以上为“差”。以疱疹区反复或持续发作疼痛≥治疗前VAS评分值的50%为复发标准，其中30%为“优”，30%～50%分为“良”，50%以上为“差”。HAMD评分：10～17分为“优”，18～22分为“良”，22分以上为“差”。睡眠时间评分．6～8小时为“优”，4～5小时睡眠为“良”，低于4小时睡眠为“差”。疱疹区域后遗症状的缓解率以≥治疗前值的50%为“优”，30%～50%分为“良”，30%以下为“差”。
5．统计数据处理
本组病例均为病史超过4个月的顽固性SPHN患者，由于患者入院前已经接受过绝大部分常用药物或注射治疗，甚至神经毁损治疗，因此疼痛程度和治疗的疑难程度与其他同类病例的可比性较低。本组研究设计采用自身对照方法的优点在于统计分析需要样本量小，统计效率高，同时可以排除个体差异、病史、疼痛性质或程度以及合并症等影响因素[4]。统计资料由本院信息中心帮助分析，使用SPSS13.0软件包（卡方检验-Poisson列联系数法）进行统计学处理。计量资料以均数±标准差（x±SD）表示，P0.05为差异有统计学意义。
结果
1．患者基本情况
原发损伤区范围均值为1.3脊神经节段，继发损伤区均值为4.4节段；平均VAS评分6.7±1.8分，HAMD评分为22.6±4.2分，疱疹区局部平均温度为36.4±2.8℃。经过治疗平均VAS评分为3.1±0.8分，HAMD评分为13.5±3.1分，住院前、后疱疹区局部平均温度降低3.6±0.6℃（见图3、4）。CT监护下可见介入治疗时注射O3气体能够扩散到硬膜外腔、神经根、DRG和胸部交感神经节周围呈现点状、片状或不规则分布等多种类型（见图5～9）。由于每个患者的治疗区（硬膜外、脊神经根、DRG和胸交感神经节）范围的纤维化或粘连程度有差异，所以介入治疗中臭氧分布类型也各不同，本组患者臭氧分布以片状和不规则分布为主。但是只要治疗区有足够的臭氧分布，各种类型的分布都是有效治疗。
2．患者综合情况1～5年随访结果分析（见表2）
本组患者经过两周时间住院，接受规范化诊疗方案后出院时，绝大多数患者对于治疗结果满意。主管医师会常规在出院小结和当面交代出院后避免受凉或过劳，定期回访等注意事项，本组患者能够按照医嘱行事、定期回访或保持联系，这也是疼痛康复的关键因素。随访期间患者疼痛疗效基本保持，生活或工作能力、睡眠接近正常状态，情绪平稳。并且主动宣传疼痛科诊疗技术，介绍或帮助其他疼痛患者来疼痛科。
3．患区遗留症状1～5年随访结果（见表3）
疱疹区后遗症状的临床治疗有时比较困难，本组患者随访期激惹、痒和蚁行感控制良好，部分患者的紧束感和异物感控制不满意，但是患者表示是可以接受范围。
图3入院红外热图及温度：腹侧平均34.8℃，背侧平均32.7℃
图4出院红外热图及温度：腹侧平均31.6℃，背侧平均29.6℃
图5臭氧在脊神经、交感神经节点状分布
图6臭氧在硬膜外、DRG和交感神经节区域片状分布
图7臭氧在硬膜外、DRG和交感神经节区域点、片状分布
图8臭氧半在硬膜外、DRG区域半圆形分布
图9臭氧在硬膜外、DRG和交感神经节区域不规则扩散
讨论
近年来，国际疼痛研究会神经病理性疼痛特别兴趣小组（NePSIG）等一批专家们在国际疼痛医学杂志（PainClinicalUpdates）发表文章及专著[1,2,5-7]。评价PHN的治疗大多数以药物为主，对于抵抗药物的顽固性患者治疗时特别指出传统的外科手术基本无益[1]。脊髓电刺激、深部脑刺激和鞘内药物输注系统治疗效果不确定，而有关交感神经注射或阻滞治疗缺乏系统对照研究资料和证据，他们希望有更多的单位能够实施系统的研究以及长期的随访[1,2,7]。本研究首次报道以O3介入治疗为主的规范化综合方案[3]治疗SPHN的长期随访，旨在向国内、外疼痛学界介绍非药物治疗方面新的临床探讨和研究。本文报道的一组患者的病史均为疱疹愈合后4个月以上顽固性疼痛病例，主要目的是为了排除入组患者自愈的可能性，检验O3介入综合治疗方案的安全性、有效性和持久性。由于这是一项开拓性临床治疗，以往国内、外没有相同的资料报道或参考。
O3在常温下是一种淡蓝色的气体，由3个氧原子构成，是氧气的同分异构体，化学性质极不稳定，所以临床治疗中需要即配即用。低浓度（≤30μg/ml）的O3具有很强的氧化作用和杀灭细菌、病毒作用和易于扩散的特点，使得它能够有效消除脊神经根、DRG和交感神经节周围的致痛因子（P物质、缓激肽、白介素类物质等）和粘连状态，改善局部低氧状态，具有促进损伤神经系统的修复作用臣蜘。目前国内、外疼痛科、康复科、骨科和内科等对于它的中科荣膺公益中国心系山区北京中科医院温情相伴
