带状疱疹后神经痛(PHN)是带状疤疹皮损愈合后遗留的顽固性疼痛，是带状庖疹最常见的并发症，属于神经病理性疼痛的一种。流行病学调查资料显示，带状痀疹的年发病率约为3知-5%o[1],约有9%-34%的带状疤疹患者发病后会发生PHN,且其发生率随年龄的增长而增长[2]。PHN主要表现为自发性疼痛、痛觉超敏、痛觉过敏、感觉异常等，一旦形成，疼痛往往非常剧烈，且病史可长达数月甚至数年，可严重影响睡眠及日常生活，患者常伴有焦虑和抑郁等精神症状，甚至有自杀倾向，给个人、家庭和社会带来了沉重的负担。
目前临床上PHN的治疗方法主要包括药物、神经调节及神经毁损治疗等。用于治疗PHN的药物主要包括抗抑郁药、抗癫痛药、曲马多、利多卡因贴剂等，但每种药物均仅对部分患者有效，且常有患者出现不可耐受的副作用，或者停药后疼痛复发而需要长期服药「3]。神经阻滞、神经脉冲射频、脊髓或外周神经电刺激、神经毁损等疗法不仅因患者个体差异而导致有效性不尽如人意，而且均存在各自的缺点，如疗效不待久、价格昂贵、创伤大等问题[4]。因此，临床医师和研究人员从未停止过探索更好的针对PHN的治疗手段。
A型肉毒素(BTX-A)是肉毒杆菌释放的一种外毒素，可结合于突触前神经末梢，抑制突触小泡中乙酰胆碱的释放，从而阻断神经肌肉接头信号传递引起肌肉松弛，因此以往主要被应用于治疗肌张力障碍性疾病，如眼脸痉挛、面肌痉挛等。近年来，随若对其适应证的不断拓展和作用机制的深入研究，发现BTX-A还可用千神经病理性疼痛，如三叉神经痛、创伤后神经痛等的治疗[5]。从二十一世纪初开始，先后有学者进行了关于BTX-A注射治疗PHN的相关研究，结果表明该方法是可行的，且具有效果持久、副作用小、治疗方式简单、经济适用的特点[6-22]。本文拟通过对文献的回顾结合个人的临床应用体会从治疗机理、方法学、有效性、安全性等方面对BTX-A治疗PHN的研究进展作一简要综述，旨在为临床医师及科研人员提供更多的参考。
1.BTX-A治疗PHN的机制
BTX-A可能通过以下机制对PHN产生治疗作用：(1)抑制外周神经、背根神经节及脊髓对谷氨酸盐、P物质、降钙素基因相关肤等疼痛介质的释放，以减轻外周敏化和中枢敏化[23-24];(2)具有抗炎作用[5];(3)抑制辣椒素受体的膜转运[25];(4)下调神经元中钠通道蛋白表达，减少功能性钠通道电流[26-27];(5)皮下注射可通过逆向轴突运输到达背根神经节、脊髓内发挥作用[28-29];(6)抑制脊髓小胶质细胞活化[30];(7)促进机体内源性阿片肽的释放[31];(8)可能通过对带状庖疹继发的肌筋膜触发点的抑制作用产生部分镇痛效果[32]。
2.BTX-A治疗PHN的方法
目前BTX-A治疗PHN的注射方法（包括注射部位、注射方式、注射剂量、注射浓度、配置方法等）尚无统一的标准和共识。BTX-A的注射部位多选择整个疼痛区域尤其是触诱发痛最明显的区域进行皮下或皮内注射[6-18,20-21]。选择皮内注射主要基于以下两方面原因：(1)痛觉感受器主要集中在真皮层内；(2)皮内注射可避免皮下注射阻断肌肉传导而导致的肌肉松弛、上脸下垂、复视、表情肌瘫痪等并发症，提高了BTX-A应用的安全性[14]。根据目前的研究结果，皮下和皮内两种注射方式均有效，基于安全性的角度考虑，笔者推荐头面部PHN采用皮内注射，从而避免肌肉松弛导致的并发症；其余部位可采用皮下注射，以减少注射痛。注射方式主要分为棋盘式注射和扇形浸润式注射两种，棋盘式注射常采用小剂屋、高浓度的BTX-A(U/4ml),注射间距l~3cm,每点注射2_5_5.OU/O.1~O.2ml[6,I0-11,13,15,20,22J;而扇形浸润式注射常采用大剂量、低浓度的BTX-A(U/20ml),根据疼痛区域确定几个进针点，从每个点呈扇形向多个方向注射，每个方向注射2.5~5.0U/0.5~1.0m1l12·16l。
笔者在实际临床应用过程中的体会是应根据患者疼痛区域的面积大小和各区域间疼痛强度的个性化差异，选择合适的注射方式和配置容量，对于整个患处疼痛最剧烈或痛觉超敏最明显的区域，建议进行扇形浸润式注射，以避免遗漏；对于其他疼痛程度较轻的区域，则两种方式均可采用。此外，Young等[19]报道了1例采用50UBTX-A混合0.1%布比卡因10ml以及生理盐水2ml,行超声引导下臂丛神经阻滞治疗PHN的病例，治疗后疼痛VAS评分从8分降至3分，治疗后5个月随访期内疼痛无明显反复。Carroll等[33]采用
BTX-A行腰交感神经阻滞治疗复杂区域疼痛综合征(CRPS)也取得了不错的效果。PHN与CRPS同屈于神经病理性疼痛的一种，且均有交感神经参与疼痛的形成和维持，因此未来或许亦可考虑尝试采用BTX-A行交感神经阻滞治疗
PHN。
BTX-A的注射剂量从20~U均有报道，大多数研究采用~U,根据疼痛区域的面积大小可适当增减[6-22]。研究表明，BTX-A中毒剂最是其常用剂量的30~倍[34]因此目前临床上的应用剂量基本都应在安全范围内。BTX-A的规格是U/支，多采用生理盐水进行配置，配置浓度为4.2~50.0U/ml[6-ZZ]目前多数研究采用25U/ml的浓度。
3.BTX-A治疗PHN的有效性
1年，Freund等[6]首先报道了采用BTX-A治疗7例病程均大于6个月的PHN患者，注射方法为每9cm2大小的疼痛区域皮下注射BTX-A5U/0.1ml,总星不超过U;治疗后患者疼痛VAS评分从术前的8分降至5分。其后又有多个病例报道和病例系列报道提示BTX-A对于PHN有不错的治疗效果[7-9,11]。年，Xiao等[12]进行了一项皮下注射BTX-A治疗PHN的随机、双盲、安慰剂对照试验，结果发现，与治疗前相比，治疗后7d和3个月时，注射BTX-A组患者疼痛VAS评分显著降低，睡眠时间明显延长，镇痛药物使用率也明显下降，指出BTX-A注射治疗可能是难治性PHN的一种替代选择。年，Apalla等[15]亦进行了一项皮下注射BTX-A治疗PHN的随机、双盲、平行研究，其中87%的患者获得了超过50%以上的疼痛缓解程度，睡眠质虽也明显改善，且无明显不良反应，进一步证明BTX-A治疗PHN是安全有效的。Ding等[20]采用皮下注射BTX-A治疗PHN,结果显示，治疗后3个月时47%的患者疼痛明显缓解(VAS评分下降50%),31%的患者部分缓解(25%VAS评分降低＜50%),总体有效率77.6%;除此之外，疼痛发作频率、每次发作待续时间、镇痛药消耗量等亦较治疗前明显降低，生活质量明显提高。Emad等[13]采用皮内注射BTX-A(15U/10cm2)治疗PHN患者，也取得了一定的短期疗效。
纪红等[22]采用BTX-A与复方倍他米松序贯治疗PHN,发现单纯皮内注射BTX-A优于单纯皮下注射倍他米松，而序贯注射又优于单纯皮下注射BTX-A,且可减少激素使用率及相应的副作用。甘务琼[16]通过一项随机对照研究发现，皮下注射BTX-A联合口服加巴喷丁治疗PHN的效果明显优于单纯口服加巴喷丁，能迅速缓解疼痛、改善睡眠质虽，且大幅减少口服加巴喷丁用扯及临时曲马用械。Li等[17]报道了1例皮下注射BTX-A联合与外周神经电刺激治疗三叉神经第一支PHN患者，发现BTX-A可以部分缓解外周神经电刺激后的残余疼痛。
虽然多项研究报告的疗效因患者的选择（病程、疼痛部位、疼痛区域的面积、疼痛严重程度）、是否联合其他治疗、注射容量和浓度、疗效评估方法、随访周期等方面的不同而有差异，但总体上来看，BTX-A可以有效地治疗PHN。但根据笔者的临床应用经验，单纯注射BTX-A治疗与其他方法一样，可以减轻部分患者的部分疼痛但却很难完全消除疼痛。有研究表明，BTX-A对于PHN伴随的情绪问题帮助有限[18],故建议将BTX-A作为PHN综合治疗的一部分，与其他疗法，如口服镇痛药物、神经阻滞、脉冲射频等联合应用，以进一步提高疗效。
4.BTX-A治疗PHN的安全性
临床研究未发现BTX-A治疗PHN可引起全身性或严直的不良反应，只有少部分患者出现较轻微、短暂的不良反应，主要表现为注射部位一过性疼痛[12],对于头面部疤疹BTX-A注射可能会引起一过性的眼脸下垂、复视、表情肌轻瘫等[22],极少数患者可能会出现超敏反应或毒性反应。研究表明，可以在BTX-A注射前给予局部利多卡因凝胶涂抹，或在麻醉下进行注射以减少疼痛[18]。笔者在临床应用时会将BTX-A与利多卡因及生理盐水配成混合液，一方面可以减少注射痛，另一方面可以根据注射后利多卡因迅速镇痛的效应判断BTX-A是否充分覆盖了疼痛区域。BTX-A的禁忌证包括：(1)已知对BTX-A及配方中任一成分过敏；(2)过敏性体质；(3)拟注射部位存在感染；(4)合并有神经肌肉疾病，如重症肌无力、Lambert-Eaten综合征、运动神经病、肌肉萎缩性侧索硬化症等；(5)妊娠和哺乳期。只要把握好禁忌症，同时使用适宜的注射方法、剂量和浓度，注射BTX-A治疗PHN是非常安全的。
5.BTX-A治疗PHN的展望
(1)现有的相关临床研究质量参差不齐，尚缺乏严格设计的大样本、多中心、长随访周期的随机对照双盲研究。(2)目前尚未见注射部位、注射方式、注射剂显和浓度等对BTX-A治疗PHN效果影响的随机对照研究，因此最佳的注射方案仍需进一步的研究。(3)多项研究均表明，BTX-A的疗效随时间逐渐减退，疼痛一般从治疗后2~3个月开始反复，VAS评分虽较治疗后早期有所增加，但大多仍可维持在患者可耐受的水平[8,10-13,15,20-2]疗效减退可能与注射后自身抗体的产生导致BTX-A的灭活有关[35]。有研究表明，BTX-A重复注射仍然是安全的，并且可提高其治疗神经病理性疼痛的效果，但该项研究66例神经病理性疼痛患者中仅有6例PHN患者[18]。因此，重复注射是否可以巩固或者进一步提高BTX-A治疗PHN的效果，以及重复注射BTX-A的用量和间隔时间仍需进一步研究确定。(4)研究表明，不同疼痛表型的神经病理性疼痛患者对千某种治疗药物的反应是不同的[18,36]未来可以考虑探讨BTX-A注射在不同疼痛表型PHN患者的疗效差异。(5)肉毒素共有8个血清型(A、B、Cl、化、D、E、F,G),目前研究较多的是A、B两种血清型，因A型活性强、作用时间长，故临床应用以A型为主，其他血清型是否对PHN有治疗作用，以及各亚型之间的疗效差异亦值得进一步研究。(6)由于PHN本身的发病机制尚不明确，且接近真实临床病例的PHN动物模型获取困难，现有的BTX-A治疗机制均主要是基于体外实验或其他疼痛模型推测而来的，因此BTX-A治疗PHN的机制尚需进一步深入研究。
综上所述，注射BTX-A可在一定程度上缓解PHN,且具有效果相对持久、副作用小、治疗方式简单、经济适用等特点，可以考虑作为PHN的常规治疗手段之一，但由千现有的相关临床研究质蜇参差不齐，其疗效仍需大样本、多中心、随机对照双盲研究进一步验证。方法学上的优化、重复注射以及与其他技术的联合使用是否可进一步提高BTX-A的疗效亦是值得研究的问题。BTX-A治疗PHN的机制尚不完全明确，相关的基础研究仍很缺乏，亦需进一步加强。
参考文献：
略
文章出处：万权,李顺,刘文龙,胡佳琦,茹彬,计忠伟,郭然,蔡文君,成燕.A型肉毒素治疗带状疱疹后神经痛的研究进展[J].中华麻醉学杂志,,40(08):-.
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇推荐文章
热点文章
