造血干细胞移植（HSCT）后神经系统并发症有哪些？HSCT后出现神经系统症状，诊疗思路是什么？如何明确诊断HSCT后中枢神经系统（CNS）感染并发症？怎样选择合适的治疗？临床上遇到移植后病毒感染该如何护理？本文将通过一个临床病例为大家一一解答。
（医院王治香、曹建琼、黄芬医生、范志平医生提供，相关内容仅代表个人观点）
病例作者介绍
王治香
医学博士
年7医院血液科工作
主持国家自然科学基金青年项目一项
擅长急性白血病诊治，及各种血液系统恶性肿瘤的造血干细胞移植
1病例简介
患者男性，26岁。确诊急性髓系白血病行同胞单倍体移植后24个月因「单侧肢体肌无力」入院。
现病史：
患者24月余前确诊为急性髓系白血病（中危组，CBFβ/MYH11+、KIT突变+），首疗程完全缓解，巩固3个疗程后行同胞单倍体移植（-12-19），给予GIAC方案预处理，应用ATG（7.5mg/kg）+CsA+MTX+MMF方案预防GvHD。18天后粒系重建，31天后巨核系重建。移植后24个月缓慢出现右侧肢体肌力下降，左侧鼻唇沟变浅，伸舌右偏，无理解力异常，无眼球凝视，就诊于我院。
患者移植1月后出现肺部感染（细菌、真菌），巨细胞病毒（CMV）血症，血小板植入不良。移植后9个月出现BO。移植后12个月出现EB病毒性肺炎，支气管肺泡灌洗（BAL）PCR及二代测序（NGS）均检测出EB病毒阳性，血EB病毒阴性。移植后22个月出现卡氏肺孢子虫肺炎(PCP)，BAL及NGS检测PCP均阳性，沉渣病理也提示PCP阳性。移植后23个月出现水痘-带状疱疹。
移植后12个月胸部CT
既往史：
无特殊。
专科查体：
右侧肢体肌力下降，左侧鼻唇沟变浅，伸舌右偏，理解力无异常，无眼球凝视。
辅检检查：
影像：MRI提示双侧大脑半球及外囊区多发斑片状异常信号，以左侧额顶叶为著。
实验室检查：
CSF常规、生化、压力：正常。
脑脊液细菌、真菌：阴性。
脑脊液EBV，CMV，HSV，VZV，B19，RSV，HHV-6，BKV，JCV，ADV，TB-DNAPCR检测：阴性。
脑脊液：未找到白血病细胞。
肌电图：未见明显异常。
2
入院诊断
1.右侧肢体肌力下降查因2.急性髓系白血病3.异基因造血干细胞移植后（单倍体）
诊疗经过：
患者MRI提示双侧大脑半球及外囊区多发斑片状异常信号，以左侧额顶叶为著。提示神经系统病变定位在中枢。入院后停钙调磷酸酶抑制剂（CNI），改用卢可替尼预防GvHD，患者症状无明显好转。
入院后完善相关辅助检查，MRA可见大量小血管狭窄、闭塞。脑血管造影证实未见明显异常。送检血管炎2项阴性，CSF自身免疫性脑炎抗体6项阴性，自身抗体全套阴性。血/CSF乳酸无增高。肌活检提示不支持线粒体肌病。排除自身免疫性脑炎和线粒体肌病，但中枢神经系统血管炎不能除外，给予调整治疗方案为甲泼尼龙40mg/日治疗，更昔洛韦经验性抗病毒。
患者症状逐渐加重，上肢肌力1级，下肢2级。脑脊液送检NGS：HHV-7序列数为10，JCV序列数为4。PCR验证：HHV-copies/ml，JCV阴性。考虑患者为HHV-7脑炎，更改治疗方案为膦甲酸钠抗病毒，逐渐减停FK及西罗莫司，患者治疗期间有一过性癫痫发作及失语，治疗38天后CSF-HHV-7转阴，肢体肌力逐渐恢复。
移植30个月后患者再次出现新发右侧肢体意向性震颤。病灶部位脑组织活检送检脑组织病理提示大量成熟淋巴细胞浸润，EBER-，考虑病毒感染性病变。脑组织-NGS：HHV-7序列数为3。CSF-PCR：HHV-7-。最终诊断为HHV-7脑炎，给予甲泼尼龙冲击治疗，膦甲酸钠抗病毒。患者震颤逐渐好转，治愈出院。
病灶部位脑组织活检
3
专家解析
专家介绍
黄芬
医院血液科造血干细胞移植病区主治医师讲师
中国女医师协会青年委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国女医师协会广东省淋巴瘤专业委员会委员
广东省医学会血液病学分会干细胞应用学组委员
中国免疫学会会员
HSCT后神经系统常见并发症有哪些？
造血干细胞移植（HSCT）已被广泛应用于治疗一些遗传性或获得性良、恶性疾病，但移植后患者出现各种中枢神经系统（CNS）并发症的概率高达3%-44%，主要发生在移植后天内，临床表现多样。常见并发症的主要原因为：感染、药物毒性、移植物抗宿主病相关性脑血管病变、代谢性脑病、免疫介导的疾病、血栓性微血管病、移植后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD）和疾病复发等，其中以非感染并发症多见。1HSCT后神经系统感染并发症最常见的为病毒、真菌、寄生虫和细菌感染。疱疹病毒和一些罕见的病毒较易导致CNS并发症，常规预防性应用阿昔洛韦移植潜在的巨细胞病毒活化，已经大大减少I型疱疹病毒/水痘带状疱疹/巨细胞病毒脑炎的发生。局限性脑脓肿最常见的真菌病因为曲霉菌，其次为毛霉菌和念珠菌，HSCT患者中还有少见的细菌感染，如李斯特菌、结核分枝杆菌等，寄生虫感染是罕见的机会感染。本病例患者为少见的人疱疹病毒7型（Humanherpesvirus7,HHV-7）脑炎。
什么是HHV-7脑炎？
HHV-7是继HHV-6之后于年从正常人外周血单核细胞分离的新型人类疱疹病毒，在体外对CD4+淋巴细胞具有亲和性，可以在PNA刺激的人脐带血淋巴细胞中增殖。HHV-7为一种双链DNA病毒，属于乙型疱疹病毒亚科，感染常见于2-5岁儿童，表现为幼儿急疹，成人感染HHV-7一般为病毒再激活，与免疫抑制相关。HHV-7脑炎发病率低，免疫抑制患者中枢神经系统病变患者检出率0.96%。HHV-7脑炎一线治疗为磷钾酸钠，有文献报道阿昔洛韦治疗也有效。2
患者出现神经系统症状时，诊疗思路如何？如何选择合适的治疗？
钙调磷酸酶抑制剂（CNI）环孢素、他克莫司是预防GVHD的常规药物，具有类似的神经毒性作用，最常见的神经系统不良反应为震颤和主观感觉障碍，通常这些不良反应会随着药物剂量降低而消退。钙调磷酸酶抑制剂（CNI）易引起PRES，据报道异基因HSCT中高达7%患者可发生PRES，表现为精神状态改变、皮质盲、视幻觉、癫痫发作和运动功能障碍等。3由于患者脑脊液各项检查未见明显异常，尤其送检病原微生物无阳性结果，患者入院后首先考虑药物的神经毒性，停用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）。改用卢可替尼预防GvHD，但症状改善不明显，因此患者此次发病暂排除药物导致的神经毒性作用。
在继续查找患者单侧肢体肌无力的病因过程中，通过实验室检查排除自身免疫性脑炎，线粒体肌病，但是患者MRA可见大量小血管狭窄、闭塞，不能完全排除中枢神经系统血管炎，因此调整治疗方案为甲泼尼龙40mg/日治疗，更昔洛韦经验性抗病毒。但症状仍无好转，且逐渐加重，再次排除中枢神经系统血管炎。
在传统检测技术阴性且疗效不佳的前提下，再次送检脑脊液二代测序，结果回提示HHV-7序列数为阳性，根据结果调整治疗方案为膦甲酸钠抗病毒，并逐渐减停FK及西罗莫司。患者治疗期间有一过性癫痫发作及失语，治疗38天后CSF-HHV-7转阴，肢体肌力逐渐恢复。移植后30月，患者又出现新发右侧肢体意向性震颤，诊断治疗又陷入僵局。此时，选择脑组织活检：大量成熟淋巴细胞浸润，EBER-，考虑病毒感染性病变，脑组织-NGS：HHV-7序列数为3，CSF-PCR：HHV-7-。给予甲泼尼龙冲击治疗，膦甲酸钠抗病毒，患者震颤逐渐好转，最终治愈出院。
如何明确诊断HSCT后CNS感染并发症？
临床中遇到HSCT后CNS并发症患者，虽然病毒性脑炎发病率较低，但仍需要警惕。HSCT后CNS感染患者一般有中枢系统感染的临床症状，行CT和MRI检查，完善CFS常规、生化、培养、找肿瘤细胞，G/GM试验、PCR分析等，并结合神经系统相关专科检查，如果NGS作为高通量检测手段，在传统微生物检测技术阴性或疗效不佳建议选择，对中枢神经系统罕见感染的诊断具有重要意义。脑组织活检在诊断不明，患者病情允许的情况下可选择。
临床上遇到移植后病毒感染该怎么护理？
护士介绍
曹建琼
本科主管护师医院血液科移植病房护理组长广东省护理学会静脉治疗专科护士医院血液科工作15年，擅长血液科各类疾病的护理，尤其是造血干细胞移植患者、急危重症患者的护理，擅长超声引导下PICC置管术、隧道式PICC置入，对各类深静脉导管并发症的护理累积了丰富的临床经验。
患者的康复除了体现一个医疗团队的诊疗技术，也离不开护理的鼎力相助。本患者移植后23个月出现水痘带状疱疹。带状疱疹是由水痘—带状疱疹病毒(Varicella—zostervirtus,VZV)感染所引起的一种以沿周围神经分布的群集疱疹和以神经痛为特征的急性疱疹性皮肤病。主要是由于细胞免疫功能低下,造成病毒大量繁殖、复制,致使局部出现水痘样皮损并伴有难以忍受的神经疼痛。患者移植后由于GVHD的存在，需长期大量服用免疫抑制剂，造成机体免疫力低下。该患者合并有面部带状疱疹，临床的护理措施强调：单间病房隔离，专物专用，定期消毒，隔离至疱疹全部结痂或出疹后的7天，同时保护医护人员。每日疼痛评估，该患者疼痛部位为左侧面部，程度为7分重度疼痛，疼痛性质为蚁走样、刺痛，影响饮食和睡眠。给予协助生活基础护理，满足基本生活需要的基础护理，病给予疾病相关知识解释，应用SAS、SDS心理评估量表、心理痛苦温度计评估患者心理，根据患者心理进行干预。应用分散注意力、深呼吸疗法、音乐疗法、曼陀罗等移情法，并应用阿昔洛韦、干扰素凝胶抗病毒，甲钴胺、银杏内脂营养神经，并应用加巴喷丁、澳达先止痛。4,5,6
患者病毒性脑炎的护理首先是根据LOVETT分级法进行右侧肢体肌力评估，协助生活基础护理，注意皮肤清洁保护的基础护理。同时防跌倒、防坠床、防压疮、防舌后坠、舌咬伤「四防」安全护理。病开始「十二步健康操」7康复护理，应用膦甲酸钠抗病毒，辅助营养神经、活血药物、激素、护胃、补钙、补钾等治疗。
小结：
CNS异常是HSCT常见并发症，贯穿在HSCT的整个过程，是导致治疗相关发病率和病死率高的重要原因。本例患者诊疗过程提示我们，虽然在临床工作中移植后病毒性脑炎发病率较低，当出现中枢神经系统症状时需高度警惕。移植后CNS并发症主要通过病史、临床表现、脑脊液检查、CT及MRI做出正确判断，但NGS作为高通量检测手段，在传统微生物检测技术阴性或疗效不佳建议选择，对中枢神经系统罕见感染的诊断具有重要意义。脑组织活检在诊断不明，患者病情允许的情况下可选择。从而早期识别、准确诊断、及时处理、精准治疗、准确用药和精细化护理，使患者获得最大的临床受益，改善移植患者的预后。
参考文献：
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7.JeonYH.HerpesZosterandPostherpeticNeuralgia:PracticalConsiderationforPreventionandTreatment.TheKoreanjournalofpain.;28(3):-.
头图来源：站酷海洛
专家肖像照片由专家提供
编辑：cici
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