PHN是急性带状疱疹感染后产生的神经性疼痛综合征，对其有各种定义，但最常用的是指在皮肤疱疹愈合后疼痛复发或持续存在至少三个月。据报道PHN在带状疱疹患者中的发病率为10﹪-40﹪，其随年龄快速增加，在大于50岁、60岁、70岁的带状疱疹患者中分别达到40﹪、50﹪和75﹪。PHN的症状包括持续性或灼烧性疼痛，间歇性剧烈闪痛，痛觉超敏，感觉异常和痛觉过敏。PHN相关疼痛可以是剧烈持续的，有可能对患者的生活质量造成严重影响。除了身体疼痛，据报道PHN患者常常出现睡眠障碍、紧张、情绪困扰、食欲下降和对社会活动失去兴趣。
与其他形式的神经性疼痛一样，PHN对传统药物耐药，三联抗抑郁药曾显示出一定的疗效，但其可对患者尤其是老年患者产生较重的副作用。最近，在PHN患者中开展的测试显示出抗癫痫药、加巴喷丁和普加巴林的治疗效果，与三联抗抑郁药相比，加巴喷丁与普加巴林的副作用较小，但嗜睡、头晕、周围性水肿的发生率较高。另外，我们还没有根据药物转运饱和机制计算出血药水平随药物剂量增高的变化比例。5%利多卡因片（每12小时最多3片），类阿片类和现在备受的辣椒素也可有效治疗PHN。
此次研究检测了胃容缓释性加巴喷丁对PHN的治疗作用，缓释型加巴喷丁与已投入市场的甲福明和环丙沙星一样，都使用了多聚体基AcuForm工艺。若于进餐时服用，药物可以在胃中膨胀停留达8小时。加巴喷丁从小肠被运送到最适于吸收的部位，逐渐释放达10小时以上。这种药物的缓慢释放或许能够克服药物转运饱和机制，使得降低用药频率的同时可以提高其生物利用度。
以往为了达到更好的疗效，通常采用每日三次或以上给予速效药的治疗方法，而这次的研究目的是探究缓释型加巴喷丁是否可以在剂量减少的同时保证其疗效。实验推测一次夜间给药和一日两次不均匀日间给药（上午mg，下午mg）可以提高睡眠质量和持续时间，缓解日间持续疼痛，另外，因为患者在夜间处于睡眠状态时头晕嗜睡等症状更易发生，所以我们推测此次试验的副作用发生率较以往加巴喷丁的使用评价亦会降低。
资料与方法
这项随机、双盲、安慰剂对照，固定剂量的临床试验，于年4月至11月在美国的33个中心进行。实验条款通过了审批委员会的核准，按照国际会议关于优秀临床试验的指导方针开展，所有患者在每一步实验前都需提供书面的知情同意书。
实验对象
该实验在18岁及以上的门诊患者中进行，包括男性和女性，患者们在皮肤疱疹愈合后均有至少三个月的剧烈疼痛，疼痛程度在0-10疼痛分级量表中至少为4级。在以往治疗PHN的过程中，有些患者曾使用苯二氮卓类三联抗抑郁药，羟色胺和去甲肾上腺素受体抑制剂，去甲肾上腺素和多巴胺受体抑制剂，肌松剂，口服类固醇，辣椒素，美西律，右旋甲氨喋呤和非甾体类抗炎药，这些患者需要经过大于五个药物半衰期的洗脱期，使用强阿片类药物的患者需经过14天的洗脱期。抗惊厥药，苯二氮卓类药物及抗抑郁药依照药品使用说明以适当的速度逐渐减量，在这种药物减量或洗脱规则的最后，必须包括一段相当于五个药物半衰期的真正的无药物时期，之后患者们才能进入基础周。在筛选时，随机选择的育龄妇女尿液验孕必须为阴性，并在实验过程中采用可以接受的药物避孕。
该实验设计十分细致，不仅排除了之前每天使用超过mg加巴喷丁但仍无效的患者，因剂量相关副作用而无法静滴至有效浓度的患者和对加巴喷丁过度敏感的患者，还排除了免疫系统受损、肝肾功能异常、还有严重血液疾病、除PHN外的疼痛疾病、胃肠道疾病或症状或临床检验指标异常的患者。
实验设计与方法
经过适当的现有药物洗脱后，患者们进入了持续一周的起始期，在这期间，他们每天记录自己的疼痛评分与睡眠障碍评分，日平均疼痛评分≧4的患者们由电脑按1：1：1随机得分为三组，一组每日在夜间予mg加巴喷丁，一组每日分两次不均匀给予加巴喷丁（上午mg，下午mg），一组给予安慰剂。随机选出的接受积极治疗的患者们在两周中由mg每日的给药量逐渐增加到mg每日，之后再接受两周每日mg的治疗。有效剂量治疗期后是一周的减量期。所有患者都被给予经过适当组合的药物与安慰剂，以保证获得足量的药物及保持实验的双盲，所有药品均在饭后服用。在实验中，如果患者们需要使用药物以缓解疼痛，可以使用扑热息痛（日最高剂量mg）或使用含可待因成分的扑热息痛『日最高剂量8片（mg对乙酰氨基酚/5mg可待因）』。
在筛选时，起始周的最后和治疗的第2及第四周，患者们将接受评估，在起始及治疗期间，患者们每天早上使用电子日志记录自己的疼痛评分及睡眠障碍评分，疼痛评分及睡眠障碍评分使用NRS标准，该标准规定，0=无痛和疼痛不影响睡眠，10=可能感受到的最严重的疼痛和疼痛完全影响睡眠，每天早上记录前24小时的疼痛评分及睡眠障碍评分，在起始期和治疗的第2及第4周，患者们在纸上完成简易格式的McGill疼痛问卷和神经病理性疼痛评分表。患者在治疗期第四周末完成对变化的总体印象（PGIC）及临床变化总体印象(CGIC)。在电子日志上记录疼痛评分及睡眠障碍评分时同时记录补救药物的使用情况。
首要疗效最终评分是指从起始期到治疗期第四周的日平均疼痛评分最终观察数据的平均改变，次要疗效评价因素包括从起始期到终点日疼痛平均评分的改变比例，应答比例（疼痛评分至少下降50%的患者所占比例），终点睡眠障碍评分较基础期的改变，每周平均疼痛评分及睡眠障碍评分较基础期的改变，SF-MPQ评分和NPS评分，以及实验最终对CGIC和PGIC的评定。在实验过程中，患者的不良反应通过直接问诊，实验室检查及体格检查来记录。
统计学方法
疗效及安全性分析是针对意向治疗（ITT）群体即所有接受实验药物治疗的随机患者开展的。首要及次要疗效分析包含了所有现有数据的意向治疗患者。
在首要疗效评定中使用了协方差分析模型，该模型将治疗与中心作为变量，起始日平均疼痛评分作为协变量，计算估计出每种治疗方法日平均疼痛评分平均变化的最小平方及95%可信区间，另外，两个加巴喷丁治疗组较起始日平均疼痛评分的平均改变与安慰剂组相比均具有差异，我们亦分别计算出其95%可信区间。
方差分析或协方差分析也被运用于次要疗效测量分析中。方差分析模型将治疗与中心因素作为变量，而协方差分析模型的变量包括治疗因素、中心因素，协变量为起始测量值。不同斜率的协方差模型将治疗与中心因素作为变量，与治疗相关的起始测量值作为协变量。在所有最终模型中，治疗-中心相关因素均不包含在内，因为其P=0.01，在统计学上无意义。来自各个中心的患者们被集中起来进行分组数据结果的分析。在应答比例的分析中，采用了针对一般相关性的CMH测试以获得全面的比较。在顺序分组数据（CGIC和PGIC）分析中，采用了针对一般相关性的CMH测试，获得的改良Ridit评分可以全面比较各个小组。在双数据结果分析中，采用了双向fisher确切试验，另外，还对两个加巴喷丁治疗组较安慰剂组的比例分别进行了两样本Z实验。部分患者的疼痛指数有≥50%的下降，NNT数目就建立在这部分患者所占的比例上。
为了群体的安全，在所有服用过至少一剂实验药物的患者中进行了副作用分析，运用Fisher确切实验来比较所有治疗小组副作用的发生率。
实验选择了名患者作为样本（每组52人），以保证在首要疗效数据分析时至少名患者（每组46）的数据为有效数据。从起始周到有效治疗期终点周，两个加巴喷丁治疗组的日平均疼痛评分均有一定的变化，上述样本量有90%的效能显示出两组至少1.5分的差别。结果运用相同大小样本的双侧双样本t检验，标准差为2，a=0.有意义。数据分析使用了SAS8.0版本。
结果
实验对象特征
共有名患者登记并参加起始期的实验，在此期间，34名患者退出实验，其余名患者随机分组接受实验药物治疗，他们属于ITT群体。不能接受治疗的常见原因是起始日平均疼痛评分小于4（16名患者）和撤回同意书（8名患者）。在有效治疗期15名患者过早中断了药物试验，最常见的原因是药物副作用（11名患者：4名为每日一次服用加巴喷丁的患者，6名为每日两次服用加巴喷丁的患者，一名为服用安慰剂的患者）。
无论是人口统计学或是起始期参数，各治疗组之间都没有统计学上的区别。（见表1）随机患者的平均年龄为70岁（26至90岁）。65岁以上的患者大约有71%，75岁以上的患者大约有36%。总体上，53%的患者为女性，86%为白种人。在研究对象中，最常见的神经病理性疼痛位置是躯干（54%）。在参加实验前，患者的起始日平均疼痛评分为6.5，而大部分患者（73%）不需要经过镇痛药物洗脱。在每日服用一次加巴喷丁组、每日服用两次加巴喷丁组和安慰剂组，使用经批准的补救药物的患者（每周平均使用的药片量）分别占65.5%(1.7-1.9片),51.9%(2.8-3.2片)和60.8%(2.6-2.8片)。
总体上，有16.5%的患者使用含可待因、扑热息痛复合药物，更多的患者（57.6%）仅使用扑热息痛。
疗效结果
无论患者们是否完成了有效治疗期，所有1TT总体中的患者均包括在首要及次要疗效分析中。三个治疗组的日平均疼痛评分都有所下降，每日服用两次缓释加巴喷丁的小组与安慰剂组两者各自的平均改变存在有意义的差别(P=0.)，但每日服用一次加巴喷丁的小组与安慰剂组并没有明显差别(P=0.)（见表2）。我们观察到，从第一周起，疼痛评分即有改善，并且这种改善在之后的治疗期间一直存在，每日服用两次缓释加巴喷丁的小组与安慰剂服用组两者各自的改善具有统计学上的差别(图1)。而在日平均疼痛评分的平均改变比例上，前者较后者有更为显著的改善(P=0.)，但每日服用一次加巴喷丁的小组与安慰剂服用组相比并没有明显差别(P=0.)。与安慰剂组相比，有更多加巴喷丁治疗组的患者们疼痛分数出现至少30%或50%的下降。(见表2)。每日服用一次或两次加巴喷丁组的NNT分别为7.30和5.9。
在日平均睡眠障碍评分方面（终点评分较起始评分），两个加巴喷丁治疗组分别与安慰剂组相比，均有统计学上的差别（每日服用一次加巴喷丁组：P=0.；每日服用两次加巴喷丁组：P=0.）。早在第一周，两个加巴喷丁治疗组睡眠障碍评分就有所下降，并且在大部分的时间里，两者分别与安慰剂治疗组相比均有明显差异(见图1)。在其他次要疗效参数方面，每日服用两次加巴喷丁的小组较安慰剂组也有明显差别，包括情感疼痛，整体疼痛，目前疼痛程度的SF-MPQ评分，以及十项神经病理性疼痛项目及四项非异常疼痛项目的平均评分（见表3）。在CGIC方面，每日服用一次或两次加巴喷丁组及安慰剂组获得明显或非常明显改善的患者分别有34.6%,52.3%和25.0%（每日服用一次加巴喷丁组较安慰剂组：P=0.；每日服用两次加巴喷丁组较安慰剂组：P=0.）。在PGIC方面，分别有32.7%,40.8%,and20.8%的患者评价自己有明显或非常明显的改善（每日服用一次加巴喷丁组较安慰剂组：P=0.；每日服用两次加巴喷丁组较安慰剂组：P=0.）(见图2)。
耐受性结果
最常出现的不良反应是神经系统异常（(28.5%）及胃肠道异常（24.1%）。各治疗组各种类型不良反应（包括嗜睡及头晕）的发生率没有统计学上的差别（见表4），加巴喷丁服用量与副作用的发生率之间不存在明显的关联。在随机选择后的13天，一名日服加巴喷丁两次小组里的患者由于心脏停博去世，此事件被认为与实验药物的服用无关。另外有7名患者（4名来自每日服用一次加巴喷丁组，两名来自每日服用二次加巴喷丁组，一名来自安慰剂组）出现了一项或多项严重不良反应（呼吸衰竭，胸痛，肺炎，晕厥和慢性阻塞性肺病）。所有事件都在实验最后得到了解决，并被认为与实验药物无关。11名患者（4名来自每日服用一次加巴喷丁组，6名来自每日服用二次加巴喷丁组，1名来自安慰剂组）由于一项或多项不良反应而无法继续服用实验药物。8名患者出现了一些不良反应，包括头昏（6名患者），恶心（3名患者），胸痛（2名患者）和昏睡（2名患者），被认为可能与实验药物有关。
讨论
这项随机，安慰剂控制的试验证实了在治疗PHN相关疼痛时，每日mg加巴喷丁，分两次不均匀给药较安慰剂更为有效，且具有统计学意义。另外，每日mg加巴喷丁，一次给药较安慰剂有更好得降低疼痛评分的趋势。每日两次服用加巴喷丁的小组，其日平均疼痛评分的改变平均数为-2.24，改变比例是-34.7%；另有加巴喷丁实验证实每日分三次给予to3mg的药物，其平均改变为-2.1—2.2，改变比例是-34.5%，两者具有可比性。然而，与其他研究加巴喷丁治疗PHN的实验相比，此次试验的安慰剂相关效应较高（_18.6%），这可能与阿片类补救药物在其他实验中不允许使用有一定关系。
每天两次给药小组的应答比例（疼痛评分至少下降50%的患者比例）为28.8%，而每日分三次给予mg加巴喷丁或给予mg\mg普瑞巴林小组的应答比例分别为26%和28%，三者差别不大。同样，每日两次给药组的NNT为5.88，与每日分三次给予mg加巴喷丁或给予mg普瑞巴林小组的NNT（5.63）相似。我们认为疼痛评分下降30%即具有临床意义，在此基础上，每日两次服用加巴喷丁的患者中，有接近一半获得了临床疼痛缓解，而服用安慰剂的患者中，该比例为31%。
在缓解日间疼痛方面，每日一次服用加巴喷丁的疗效逊于每日两次给药，但其可以较好得降低睡眠障碍评分。虽然根据药代动力学，每日一次或两次给药在24小时内吸收的总量是相同的，但是每日一次给药在24小时内的最低血药浓度低于每日两次给药。另外，每日两次给药的最低血药浓度与加巴喷丁速效片（毫克/片，每日三次）相似，而每日一次给药较之有所降低。因此，若每日服用一次加巴喷丁，在服药后接近24小时时，其血药浓度可能低于有效治疗范围。
疼痛次要测量（SF-MPQ,NPS,CGIC和PGIC）运用了多种疼痛描述指标，在本次实验中，所有指标均有所改善，其结果支持了疼痛及睡眠障碍评分的改善，这些数据显示出的改善情况类似于日平均疼痛评分，每日两次给药可以比安慰剂更好得改善疼痛，其差别具有统计学意义，而每日一次给药较安慰剂有获得更大疼痛改善的趋势。每日两次服用加巴喷丁的治疗结果与之前关于加巴喷丁的其他报道相似，在治疗的最后，根据CGIC及PGIC，获得较大及非常大改善的患者比例分别为52%和41%，比之前44%和41%的报道更为乐观。
加巴喷丁缓释片有良好的耐受性，大部分患者完成了有效治疗期的药物剂量，仅有11名患者由于不良反应没有完成实验（10名来自于加巴喷丁组，1名来自安慰剂组）。此次患者总体的不良反应的发生率及类型均在预期之内，并且与其他治疗小组相似。
此项实验存在一些不足，第一，全剂量给药期仅有2周。随着实验时间延长，疗效是否能持续，或者会出现长时间用药的副作用，这些是不可预知的。第二，实验缺少主动控制组。虽然在疼痛研究的疗效显示方面，安慰剂组的运用非常重要，但缺少主动控制组使得无法直接同其他药物进行比较。因此，需要经过进一步的实验，才能证实新的配方较现有配方更有临床优势。第三，患者群体非常丰富；尽管该实验设计细致，但仍在患者年龄等方面涉及不够广，然而同其他的PHN研究相似，，其仍能代表一般的PHN群体。第四，此次试验的副作用发生率明显低于已报道的其他短效加巴喷丁实验。虽然缓释型配剂的副作用发生率可能低于短效配剂，但也可能是由于选择的实验对象以前服用过短效药剂造成了药物耐受。要进一步评价其副作用发生率可能存在的不同，需要进行另外的实验。尽管存在上述不足，但此实验与以前报道过的加巴喷丁及普瑞巴林实验的设计方法相似，因此能够有效得对其数据结果进行分析。
在夜间使用两倍日间剂量的缓释型加巴喷丁可以更好的改善睡眠质量，而在白天还能将疼痛控制在可以接受的程度。在此实验中，因为嗜睡及头昏等事件更容易发生于夜间患者处于睡眠状态时，所以夜间给药似乎可以降低其发生率。另外，对于常需服用大量药物的老年人来说，降低用药量非常重要。
结论
实验结果显示每日两次服用缓释型加巴喷丁可以安全有效得治疗PHN相关性疼痛。
王祥瑞赞赏
人赞赏
那里治疗白颠风白癜风最佳治疗方法推荐文章
热点文章
